Dostarlimab en traitement de première ligne chez des patients atteints d'un cancer localement
avancé ou métastatique dMMR/MSI (non colorectal/non endométrial): essai randomisé de phase
2 avec « Crossover » dans le bras standard à la progression.

Critères d'inclusion:

1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant tout essai spécifique procédures. -
2. Patients âgés de 18 ans ou plus.
3. Maladie localement avancée ou métastatique documentée sans antécédents systémiques traitement anticancéreux dans ces milieux et ne convenant pas à une chirurgie complète résection.
4. Tumeurs solides DMMR/MSI-H prouvées histologiquement qui ne sont ni colorectales ni endométriales les cancers, dont l'un des suivants : adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, adénocarcinome de la jonction gastrique et oeso-gastrique avec CPS<5, pancréatique adénocarcinome, ampoule de Vater, adénocarcinome, carcinome corticosurrénalien, carcinome de siège primaire inconnu, carcinome neuroendocrinien (grade 3), tous primitifs et mous sarcome tissulaire sauf tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
5. Si le patient a reçu un traitement adjuvant pour une maladie non métastatique, ce traitement doit être terminé plus de 6 mois avant le diagnostic de métastatique ou de récidive maladie.
6. Disponibilité d'au moins 1 bloc de tissu tumoral ou de 20 lames (archivage (<2 ans) ou échantillon de biopsie frais (primaire et/ou métastatique) pour une confirmation centralisée de Statut MMR/MSI par IHC ou NGS/PCR, et pour la recherche translationnelle.

7. Patients présentant une tumeur DMMR/MSI analysée par IHC, PCR (pour les adénocarcinomes gastriques et OGJ), et adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle uniquement), et/ou NGS au centre de recrutement doit être confirmé par un examen central dans les 24 heures (chaque analyse anonyme du patient) des rapports seront fournis pour examen central). Les patients ne doivent pas être inclus dans étudier jusqu'à ce que le statut DMMR/MSI soit confirmé par le comité d'évaluation.

   NB : En cas de résultat ambigu de l'IHC (absence de contrôle interne positif, perte hétérogène de l'expression de la protéine MMR, perte ambiguë d'une seule protéine y compris HMSH6 et PMS2), le statut MSI-H sera évalué par PCR ou NGS pour la fonction gastrique et l'adénocarcinome de l'OGJ, et l'adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, et par le NGS pour autre primaire. Sur la base des résultats de l'IHC et de la PCR ou du NGS (le NGS sera effectué de manière centralisée dans dans ce cas), le sponsor décidera si l'inclusion est possible ;

8. Présence d'au moins une lésion mesurable dans les 28 jours précédant le début de traitement selon RECIST v1.1.
9. Classement de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
10. État hématologique : taux absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10/L ; plaquettes ≥ 100 x 10/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL.

11. <120 µM, or clearance >Fonction rénale adéquate : créatinine sérique 50 ml/min

    (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] ou Cockcroft et Gault).

12. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN, sauf pour le foie des métastases sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 fois la LSN.
13. Pour les patients ne prenant pas de warfarine : ratio international normalisé (INR) <1,5 ou temps de prothrombine (PT) <1,5 x LSN et temps de thromboplastine partiel (PTT) ou PTT activé (aPTT) <1,5 x ULN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus dans dose stable avec un INR thérapeutique < 3,5.
14. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la date de randomisation.
15. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pour la durée de participation à l'essai et pendant les 4 mois suivant la dernière dose de dostarlimab (utilisé en première intention ou en cas de croisement) ou pendant au moins 6 mois après dernière administration du ou des agents chimiothérapeutiques utilisés dans le groupe témoin si non croisement avec le dostarlimab (selon la version actuelle du résumé du produit) caractéristiques (SmpC) de chaque agent chimiothérapeutique). Les hommes doivent également accepter de ne pas faire de dons le sperme et les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovocytes pendant la période spécifiée.
16. Inscription dans un système national de santé.
17. Le patient est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, tests de laboratoire, biopsies tumorales et autres exigences de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Le cancer colorectal et de l'endomètre et toutes les tumeurs primitives ne figurent pas dans la liste critère #4.
2. Exposition antérieure à des anticorps anti-PD-1, PD-L1 ou anti-CTL-4 ou traitement par immunothérapie.
3. Exposition antérieure à un médicament expérimental dans un délai de 4 semaines (6 semaines pour le médicament monoclonal anticorps) avant la première dose de l'étude.
4. Exposition antérieure à un traitement anticancéreux systémique ou à une radiothérapie pour cancer pour lequel le patient est inscrit.
5. Maladie auto-immune active : maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique les 2 dernières années (à l'exclusion du traitement substitutif) ou tout antécédent de pneumopathie interstitielle maladie (patients atteints d'une maladie auto-immune ancienne avec un système endocrinien oral stable les substitutions sont éligibles).
6. Métastases incontrôlées du système nerveux central ou méningite carcinomateuse ou autre maladie concomitante ou infections persistantes ou actives.
7. Patients atteints d'un carcinome gastrique HER2 positif.
8. Autre maladie non maligne grave et non maîtrisée ou considérée comme une maladie de mauvaise qualité risque dû à un trouble médical grave et non maîtrisé, à une maladie systémique non maligne ou une infection active nécessitant un traitement systémique. Les exemples spécifiques incluent, mais ne sont pas limitée à une pneumonite active et non infectieuse ; arythmie ventriculaire non contrôlée ; infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours) ; trouble épileptique majeur non contrôlé ; compression instable de la moelle épinière ; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout autre trouble psychiatrique ou troubles liés à la toxicomanie qui empêcheraient la coopération avec les exigences de l'étude.
9. Greffe allogénique de moelle osseuse antérieure ou greffe d'organe solide antérieure.

10. A reçu un traitement par corticostéroïdes systémiques ou par d'autres corticostéroïdes systémiques les médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone) cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et nécrose antitumorale agents factoriels) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou si requis pour recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours de l'étude. Inhalé ou des stéroïdes topiques et des doses de remplacement surrénaliennes supérieures à 10 mg par jour, soit l'équivalent de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

    Remarque 1 : Patients ayant reçu un immunosuppresseur systémique aigu à faible dose des médicaments (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après approbation du contact médical.

    Remarque 2 : les patients sont autorisés à utiliser des traitements topiques, oculaires, intra-articulaires, corticostéroïdes intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale).

    Les doses de stéroïdes surrénaliens substitutifs, y compris les doses supérieures à 10 mg de prednisone par jour, sont autorisé. Une brève cure (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes à des fins prophylactiques

    (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, une réaction d'hypersensibilité de type retardé (provoquée par un allergène de contact) est autorisée.

11. Autre malignité concomitante ou antérieure autre que la maladie à l'étude, sauf noté ci-dessous :
    1. un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate,
    2. un carcinome basal ou squameux carcinome cellulaire de la peau,
    3. cancer dont les patients étaient complètement atteints rémission pendant plus de 2 ans.
12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. A reçu un vaccin vivant dans les 14 jours.

14. La présence d'un HBsAg [ou HBcaB] a été documentée chez le patient lors de la visite préalable à l'inclusion ou dans les 3 mois avant la première dose de l'intervention dans le cadre de l'étude. Le participant a obtenu un résultat positif au test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) à visite préalable à l'inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention dans le cadre de l'étude.

    Remarque : Participants ayant obtenu un résultat positif à un test de dépistage des anticorps contre le VHC en raison d'une résolution antérieure la maladie ne peut être inscrite que si un test de confirmation négatif de l'ARN du VHC est obtenu. Le participant a obtenu un résultat positif au test d'ARN du VHC lors de la visite de pré-inclusion ou dans les 3 mois avant la première dose de l'intervention dans le cadre de l'étude. Remarque : Le test d'ARN du VHC est facultatif et les participants dont le test d'anticorps contre le VHC est négatif ne sont pas tenus de subir un test d'ARN du VHC des tests également

15. Hypersensibilité sévère connue au produit expérimental ou à l'un de ses composants formulation.
16. Femmes enceintes ou allaitantes.
17. Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant la première étude administration du traitement ou en même temps que l'essai.
18. Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi.

19. Personne privée de liberté ou placée en détention préventive ou sous tutelle. Un patient randomisé pour recevoir le SOC (bras B) peut recevoir le dostarlimab (bras A) cas de maladie évolutive documentée selon RECIST v1.1. L'inclusion et l'exclusion sont les mêmes pour le croisement, à l'exception du critère d'inclusion #3 et #4.

    Le critère #3 pour le croisement est le suivant : Patient inclus dans le protocole et randomisé dans le bras « standard de soins » présentant une évolution documentée de la maladie par RECIST v1.1 selon la norme soins (définis dans le protocole).

    Le critère #4 pour le croisement est le suivant : Exposition antérieure à une chimiothérapie pour un stade localement avancé ou une maladie métastatique.