Essai de phase 2b randomisé étudiant l’Ezurpimtrostat en combinaison avec l’association Atézolizumab-Bévacizumab en première ligne dans le carcinome hépatocellulaire non résécable

Critères d'inclusion:

1. Hommes ou femmes ≥ 18 ans
2. Histologiquement confirmé (biopsie du foie dans les 6 mois précédents) et documenté non résécable ou métastatique HCC
3. Aucun traitement systémique antérieur pour un CHC avancé
4. La tumeur du foie représente 50 % du foie (selon le jugement de l'investigateur)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sans aucun antécédent de décompensation cirrhotique au cours des 6 derniers mois
6. Traitement antiviral nécessaire chez les patients porteurs du virus de l'hépatite B (antigène de l'hépatite B positif)
7. Présence d'une tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - statut de performance ≤ 1
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines
10. En cas de cirrhose, la dernière détection de varices œsophagiennes par endoscopie œsogastroduodénale doit avoir été réalisée dans les 6 derniers mois précédant l'inclusion et depuis le diagnostic d'invasion macro-vasculaire
11. Fonction hématologique adéquate avant la première dose d'Ezurpimtrostat, définie comme :
    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/µL
    2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 4 semaines précédant la première dose prévue d'Ezurpimtrostat
    3. Numération plaquettaire > 50 000/µL sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première dose prévue d'Ezurpimtrostat
12. Fonction rénale adéquate avant la première dose, définie comme 12.1. Créatinine sérique 1,5 ULN 12.2. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/m² (selon l'équation Cockroft-Gault des urines de 24 heures) si la créatinine est ≥ 1,5 X LSN
13. Fonction hépatique adéquate avant la première dose, définie comme AST/ALT ≤ 5 X ULN
14. Les patientes en âge de procréer* doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif lors de la sélection et de l'évaluation initiale, et être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace**. La patiente doit être invitée à poursuivre la contraception pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Les femmes ayant cessé d'avoir leurs règles pendant plus de 24 mois ou les femmes de tout âge ayant subi une hystérectomie ou une ablation des deux ovaires seront considérées comme n'étant pas en mesure de procréer

Critères d'exclusion:

1. Tout antécédent connu d'encéphalopathie
2. Varices oesophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement
3. Varices œsophagiennes connues avec antécédents récents de saignement (dans les 6 mois précédents)
4. Effusion pleurale non contrôlée, effusion péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
5. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
6. Traitement chronique par des agents immunosuppresseurs (comme les stéroïdes) ≤ 6 semaines avant la première dose de traitement prévue
7. Procédures chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative ≤ 4 semaines avant la première dose de traitement ou anticipation d'une procédure chirurgicale majeure au cours de l'essai, procédures chirurgicales mineures ≤ 1 semaine de la première dose prévue
8. Traitement local du foie dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
9. Toute condition cardiovasculaire cliniquement significative selon le jugement de l'investigateur (telle qu'une insuffisance cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le jour 1 du cycle 1, une hypertension artérielle insuffisamment contrôlée, une arythmie instable ou un angor instable)
10. Etat rénal sévère ou non contrôlé
11. Hépatite B chronique non traitée
12. Infection à VHC
13. Antécédents connus de maladies immunodéficitaires (par exemple, VIH actif)
14. Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les 14 jours précédant la visite de référence/jour 1
15. Contre-indication à une biopsie hépatique supplémentaire prévue entre C4 et C5
16. Contre-indication à la perfusion d'un agent de contraste iodé ou d'un agent de contraste à base de chélate de gadolinium
17. Accès connu à l'alcool (> 20g/jour chez les femmes et > 30g/jour chez les hommes) ou à des substances psychoactives
18. Problèmes de malabsorption (par exemple, patients ayant subi un pontage gastrique ou une gastrectomie)
19. Histoire de maladie leptoméningée
20. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune
21. Histoire de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice, de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active sur la tomodensitométrie thoracique de dépistage
22. Tuberculose active connue
23. Histoire de malignité autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome épidermoïde ou d'un autre cancer de la peau non mélanomateux traité de manière adéquate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate contrôlé par une thérapie hormonale (les patients peuvent poursuivre leur thérapie hormonale pendant l'étude)
24. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement de l'étude ou dans un délai d'au moins 6 mois après la dernière dose de traitement
25. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
26. Douleur non contrôlée liée à la tumeur
27. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique
28. Traitement par des agents immunostimulants systémiques
29. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
30. Evidence d'une diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie significative
31. Histoire d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale, y compris la maladie sub-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou la nécessité d'une hydratation parentérale de routine
32. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
33. Maladie métastatique qui touche les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins principaux, ou masses tumorales médiastinales situées au centre
34. Maladie connue, cliniquement significative ou mettant en danger la vie du patient, telle que, de l'avis de l'investigateur, l'importance de la maladie compromettrait la participation du patient à l'essai
35. Intolérance ou hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des composants du médicament à l'étude
36. Sujet en période d'exclusion pour une autre étude
37. Sujet qui ne peut être contacté en cas d'urgence
38. Toutes les personnes protégées : femmes enceintes ou parturientes, mères allaitantes, personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes faisant l'objet d'une mesure de protection juridique