Essai multicentrique, randomisé contre placebo, de l’utilisation du Nintedanib dans le traitement de la bronchiolite obliterante/dysfonction chronique du greffon chez les patients transplantés pulmonaires.

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé écrit signé avant le début de l'essai
2. Patients âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature de leur consentement éclairé
3. Patients au moins 6 mois après la transplantation pulmonaire
4. Transplantation pulmonaire simple ou double ou Transplantation cardio-pulmonaire combiné sont éligibles
5. Les patients doivent avoir un diagnostic de BOS défini comme une diminution de 10 % ou plus en cas de maladie forcée volume expiratoire en 1 seconde (VEMS) par rapport au VEMS initial après la greffe individualisé pour chaque patient selon la définition de l'ISHLT. Le documenté la valeur de référence du VEMS après le LTX est définie comme la moyenne des 2 valeurs les plus élevées mesuré à au moins 3 semaines d'intervalle selon les critères ISHLT, et VC post-LTX mesures
6. Les patients doivent avoir un BOS de grade 0p, 1 ou 2

7. Les patients doivent présenter une BOS progressive documentée, comme le démontrent les éléments suivants :

   critères : au moins 3 mesures du VEMS et de la VC au cours des 12 derniers mois précédant la V1, chacune à au moins 3 semaines d'intervalle, avec une baisse totale d'au moins 200 ml du VEMS au cours de ces dernières 12 mois ET FEV1/VC<0,7

8. Traitement à l'azithromycine pendant au moins 4 semaines avant la V1, avec une dose d'azithromycine de au moins 250 mg/jour au moins 3 fois par semaine, car cela est considéré comme un traitement standard pour le syndrome de bronchiolite oblitérante

Critères d'exclusion:

Associé à la Transplantation pulmonaire

1. Critères du syndrome d'allogreffe restrictive (RAS) à V0, notamment les suivants : (1) Diminution de la VC < 20 % de la meilleure valeur post-LTX (FVCBest est définie comme la moyenne des deux FVC associés aux deux PFT utilisés dans le calcul de base du VEMS pour le CLAD diagnostic) ET FEV1/VC > 0,7 ET (2) La HRCT du thorax à l'entrée révèle un nouveau des résultats significatifs compatibles avec le SRA, comme la fibrose interstitielle, consolidation, apparences suggérant un syndrome d'allogreffe restrictive (RAS)
2. Diminution du FEV1 et/ou du FV et/ou du TLC liée à d'autres causes non liées au CLAD (par exemple, diaphragme dysfonction, pneumothorax ou effusion pleurale, sténose bronchique évolutive les 3 mois précédents)
3. À V0, patients ayant déjà développé un BOS sévère de grade 3
4. Patients présentant une comorbidité sévère compliquant la CLAD qui pourrait déterminer le pronostic et le niveau fonctionnel du patient (par exemple, aspergillose invasive évolutive ou infection mycobactérienne au cours des 3 derniers mois, maladie aligne active dans les 12 derniers mois)
5. Lors de la visite V1 (fin de la période de dépistage), diagnostic d'une affection cellulaire aiguë (RA) documentée rejet périvasculaire supérieur au grade A1 au cours des 4 semaines précédentes OU diagnostic de rejet aigu induit par des anticorps au cours des 4 semaines précédentes, sur la base de la présence de tous 4 critères suivants :
   1. dysfonction aiguë de l'allogreffe pulmonaire,
   2. détection de anticorps spécifiques au donneur,
   3. résultats histologiques compatibles avec la résistance aux antimicrobiens sur biopsie pulmonaire transbronchique (TBBx), et
   4. détection de C4d > 50 % sur TBBx
6. Lors de la visite V1 (fin de la période de dépistage), diagnostic d'une maladie pulmonaire aiguë documentée infection au cours des 2 semaines précédentes, sur la base des critères suivants :
   1. clinique, détérioration radiologique et physiologique ; ET
   2. isolement d'un organisme à partir d'un culture de liquide BAL cliniquement pertinente ; ET
   3. antibiothérapie entraînant une rétablissement et retour à une fonction pulmonaire prémorbide
7. Traitement antérieur par le nintédanib après la date de la transplantation pulmonaire (Traitement) avec le nintédanib avant la transplantation pulmonaire (n'est pas un critère d'exclusion)
8. Traitement continu par photophérèse à V1 ou traitement planifié par photophérèse pendant la période d'étude. Seuils de paramètres de laboratoire

9. Dans les 2 semaines précédant la V1, insuffisance rénale selon les critères suivants :

   Clairance de la créatinine < 30 ml/min estimée par l'équation de Cockcroft-Gault

10. Au cours des 2 semaines précédant la V1, l'un des critères de test hépatique suivants est supérieur à limite spécifiée : Bilirubine totale > 1,5 au-dessus de la limite supérieure de la plage normale (LSN), sauf chez les patients présentant principalement une hyperbilirubinémie non conjuguée (par ex. Syndrome de Gilbert). Aspartate ou alanine aminotransférase (AST ou ALT) >3 × LSN (voir le protocole, pour la prise en charge de l'élévation des enzymes hépatiques).

Critères d'exclusion généraux

1. Grossesse ou allaitement (les femmes en âge de procréer sont tenues d'avoir un test de grossesse sérique négatif avant le traitement et devez accepter de maintenir un taux élevé une contraception efficace en pratiquant l'abstinence ou en utilisant au moins deux méthodes de contrôle des naissances à partir de la date du consentement jusqu'à trois mois après la mort du patient participation à l'étude)
2. Autre traitement expérimental administré dans un délai d'un mois ou de 6 demi-vies (selon la période retenue supérieur) avant la visite de dépistage (V0)
3. Abus d'alcool ou de drogues qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec traitement

4. Patients incapables de comprendre et de suivre les procédures de l'étude, y compris la réalisation de questionnaires auto-administrés sans aide.

   Autres maladies

5. Cardiopathie :
   1. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la visite 1 ou angine instable dans les 6 mois suivant la visite 1 ;
   2. Présence d'une sténose aortique (SA) par jugement de l'investigateur lors de la première visite ;
   3. Insuffisance cardiaque chronique sévère : définie par la gauche fraction d'éjection ventriculaire (FE) < 25 % par jugement de l'investigateur lors de la première visite
6. Allergie ou hypersensibilité connue au nintédanib ou intolérance au nintédanib, aux arachides ou du soja, ou tout autre composant du médicament à l'étude

7. Risque de saignement : prédisposition génétique connue aux saignements ; patients qui en ont besoin fibrinolyse, anticoagulation thérapeutique à dose complète (par exemple antagonistes de la vitamine K) inhibiteurs directs de la thrombine, héparine, hirudine, etc.) ou antiplaquettaire à haute dose traitement (acide acétylsalicylique > 325 mg/jour, ou clopidogrel > 75 mg/jour)

   [NB : Héparine prophylactique à faible dose ou rinçage à l'héparine selon les besoins pour le maintien d'une dispositif intraveineux à demeure (par exemple, énoxaparine 4 000 UI s.c. par jour), ainsi que utilisation prophylactique d'un traitement antiplaquettaire (par exemple, acide acétylsalicylique jusqu'à 325 mg/jour, ou clopidogrel à 75 mg/jour, ou doses équivalentes d'autres antiplaquettaires thérapie) ne sont pas interdites] ; Antécédents d'hémorragie du système nerveux central (SNC) événement survenu au cours des 12 mois précédant la première visite ; antécédents d'hémoptysie ou d'hématurie au cours des 3 mois avant la première visite, hémorragie gastro-intestinale active ou ulcères et/ou hémorragies graves blessure ou intervention chirurgicale dans les 3 mois précédant la visite 1 ; ratio normalisé international (INR) > 2 à la première visite ; temps de prothrombine (PT) et thromboplastine partielle activée temps (aPTT) > 150 % de l'ULN institutionnel lors de la première visite

8. Patients présentant une maladie hépatique chronique sous-jacente (Child-Pugh A, B ou C hépatique déficience)
9. Chirurgie majeure prévue pendant la participation à l'essai
10. Antécédent d'événement thrombotique (y compris un accident vasculaire cérébral et un accident ischémique transitoire) au cours duquel 6 mois de visite 1
11. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré sur électrocardiogramme (ECG) par jugement de l'enquêteur lors de la première visite
    1. Hypotension (pression artérielle systolique [PAS] < 90 mm Hg ou pression artérielle diastolique [DBP] < 50 mm Hg) (hypotension orthostatique symptomatique) lors de la visite 1
    2. Non maîtrisé hypertension systémique (PAS > 160 mmHg ; DBP > 100 mmHg) lors de la première visite
12. Malformations ou affections connues du pénis (par exemple, drépanocytose, myélome multiple, leucémie) pouvant prédisposer au priapisme
13. Rétinite pigmentaire, ou antécédents de perte de vision, ou antécédents d'ischémie non artéritique neuropathie optique
14. Traitement continu par la pirfénidone à V1 ou traitement planifié par la pirfénidone pendant la période d'étude.