Essai multicentrique, randomisé en double aveugle et contrôlé versus placebo évaluant l’efficacité à 24 mois du bezafibrate dans le traitement de la cholangite sclérosante primitive avec cholestase persistante sous acide ursodesoxycholique

Critères d'inclusion:

• Hommes ou femmes ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
• Cholangite sclérosante primitive (CSP) des grands conduits vérifiée par résonance rétrograde, opératoire, percutanée ou magnétique cholangiographie (MRC) mettant en évidence un canal biliaire intrahépatique et/ou extrahépatique modifications conformes à la cholangite sclérosante primitive
• Coloscopie (déjà effectuée ou programmée avant la randomisation) au cours des 5 dernières années sans cancer ni aucun grade dysplasie ou endoscopie du réservoir iléal (déjà effectuée ou programmée auparavant) randomisation) au cours des 2 dernières années chez les patients présentant une anastomose iléo-anale
• ALP ≥ 1,5 ULN au départ
• Traitement par une dose stable d'UDCA (15-20 mg/kg/j) pendant au moins 6 mois avant l'inclusion (arrondi à l'unité la plus proche, par exemple 14,5 mg/kg/j équivaudraient à 15 mg/kg/j).
• Utilisation de contraceptifs chez les femmes en âge de procréer
• Affiliation à un système de sécurité sociale (sauf AME)
• Consentement éclairé signé

Critères d'exclusion:

• Score B ou C de Child-Pugh
• Ascite ou hémorragie digestive (ou antécédents)
• Bilirubine totale au cours des 3 derniers mois > 50 μmole/L (3 mg/dl)
• Syndrome de Gilbert défini comme une bilirubinémie non conjuguée > 12 μmol/L
• Albumine au cours des 3 derniers mois < ULN (selon la valeur de référence du laboratoire)
• Indice de prothrombine au cours des 3 derniers mois < 70 %
• Nombre de plaquettes au cours des 3 derniers mois < 100 000/mm³
• ALT ou AST > 5 ULN au cours des 3 derniers mois
• Transplantation hépatique antérieure
• Traitement par un fibrate au cours des 3 derniers mois (inclusion) ou par une statine àinclusion

• La MICI active actuelle est définie comme l'utilisation actuelle d'une corticothérapie systémique

  10 mg/jour ou budésonide > 3 mg/jour ou immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil, inhibiteurs de mTOR, inhibiteurs de JAK) ou partiel Score de Mayo > 2 chez les patients atteints de colite ulcéreuse (CU) ou de la maladie de Crohn

  Indice d'activité (CDAI) > 150 chez les patients atteints de la maladie de Crohn (MC)

• Modification de la dose du traitement pour les MICI associées ≤ 3 mois avant l'inclusion
• Présence ou antécédents de cancer du côlon ou de dysplasie de tous grades décrits au dernier coloscopie (patients ayant des antécédents de cancer du côlon et traités par colectomie totale) sans récidive (pendant au moins 5 ans sont éligibles)
• Toute autre cause d'atteinte hépatique (test positif pour le VHB, le VHC ou le VIH, excessif consommation d'alcool, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, maladie cœliaque, hépatite auto-immune définie par la présence d'au moins 2 des 3 critères suivants ; 1) AST ou ALT > 5 LSN, 2) Automatique antimusculaire lisse positive anticorps ou IgG sériques (> 1,5 LSN, 3) hépatite d'interface (lors d'une biopsie du foie)
• Causes secondaires de cholangite sclérosante, y compris la cholangite associée aux IgG4 (taux sérique élevé d'IgG4 > 4 LSN)
• Antécédents de cholangite aiguë au cours des 3 derniers mois précédant l'inclusion ou en cours cholangite aiguë
• Traitement endoscopique de la sténose des voies biliaires ≤ 3 mois avant l'inclusion ou prévu dans les 3 mois suivant la date de randomisation
• Antécédents de carcinome hépatobiliaire avéré ou suspecté.
• Toute comorbidité grave susceptible de réduire l'espérance de vie
• Antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans (localisation récente) le traitement des cancers basaux de la peau squameux ou non invasifs est autorisé ; col de l'utérus le carcinome in situ est autorisé s'il est traité de manière appropriée avant le dépistage)
• Hypersensibilité connue au bézafibrate, à l'un des composants de Befizal© ou à un autre fibrates
• Réactions connues de photosensibilité ou de photoallergie au fibrate
• Patient présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose ou un déficit en lactase en raison de la présence de lactose dans les comprimés SR de 400 mg de bézafibrate et dans le placebo comprimés
• Grossesse (ou désir de grossesse)
• Insuffisance rénale (clairance < 60 ml/min or serum creatinine level > 130 μmole/L)
• Allaitement
• Participation à toute autre étude interventionnelle ou à la période d'exclusion à toute autre étude interventionnelle
• Hépatite auto-immune définie par la présence d'une hépatite d'interface documentée sur biopsie du foie et au moins 1 des 2 critères suivants :
  • 1) AST ou ALAT > 5 LSN,
  • 2) Auto-anticorps anti-muscles lisses positifs ou IgG sériques > 1,5 LSN
• Les résultats de la coloscopie ne sont pas disponibles ou > 5 ans (ou > 6 mois si la MII est associée à la PSC) ou à un cancer ou à une dysplasie tous grades ou aux résultats d'une endoscopie dele réservoir iléal n'est pas disponible ou > 2 ans chez les patients atteints d'une maladie iléo-anale anastomose

Critères d'exclusion de la randomisation :

• Test positif pour le VHB (HBs Ag positif), le VHC (ARN du VHC positif) ou le VIH (positif sérologie)
• Grossesse (ou envie de grossesse dans les 2 prochaines années)
• Causes secondaires de cholangite sclérosante, y compris la cholangite associée aux IgG4 (taux sérique élevé d'IgG4 > 4 LSN)
• Hépatite auto-immune définie par la présence d'une hépatite d'interface documentée sur biopsie du foie et au moins 1 des 2 critères suivants :
  • AST ou ALAT > 5 LSN,
  • Auto-anticorps anti-muscles lisses positifs ou IgG sériques > 1,5 LSN
• Cholangite aiguë actuelle