Essai ouvert de phase 1/2a pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de plusieurs doses croissantes de VO659 administré par voie intrathécale à des patients présentant une ataxie spinocérébelleuse de type 1 ou 3 ou une maladie de Huntington.

Principaux critères d'inclusion:

• Fournir un consentement éclairé écrit (signé et daté). Les patients doivent être évalués pour leur capacité à donner un consentement éclairé à l'aide de l'outil Évaluation pour signer le consentement.
• Est âgé de ≥25 et ≤60 ans inclus, de tout sexe, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Avoir une 'ataxie spinocérébelleuse de type 1(SCA1), ou une 'ataxie spinocérébelleuse de types 3 (SCA3) ou une maladie de Huntington (HD) répondant à l'un des critères suivants :
  1. SCA1 et SCA3 : maladie légère à modérée avec un score SARA (Scale for Assessment and Rating of Ataxia) ≥ 3 et ≤ 18
  2. MH : maladie manifeste précoce de stade I avec un score de capacité fonctionnelle totale (TFC) ≥11 et ≤13 et un niveau de confiance diagnostique (DCL) sur l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Huntington (UHDRS) de 4.
• Avoir une maladie génétiquement confirmée, définie par une longueur de répétition accrue de la cytosine, de l'adénine et de la guanine (CAG) dans l'allèle responsable de la maladie par des tests ADN directs. Pour chaque indication, les exigences sont :
  1. SCA1 : ≥ 41 répétitions CAG contiguës et ininterrompues dans le gène ATXN1
  2. SCA3 : ≥61 répétitions dans le gène ATXN3
  3. HD : ≥ 36 répétitions CAG dans le gène HTT.

Principaux critères d'exclusion:

• Avoir une condition qui empêcherait la participation aux évaluations d'essai.
• Avoir une ou plusieurs mutations pathogènes dans un autre gène de la maladie polyQ, c'est-à-dire ATXN2, CACNA1A, ATXN7, TBP, AR et ATN1, plus ATXN3 et HTT (pour les patients avec SCA1), ATXN1 et HTT (pour les participants avec SCA3 ), ou ATXN1 et ATXN3 (pour les participants atteints de MH), en plus de la mutation responsable de la maladie dans le gène ATXN1 (patients atteints de SCA1), ATXN3 (patients atteints de SCA3) ou HTT (patients atteints de MH).
• Avoir un diagnostic clinique de migraines chroniques modérées ou sévères ou des antécédents de céphalées post-ponction lombaire d'intensité modérée ou sévère nécessitant une hospitalisation ou un patch sanguin.
• Avoir un trouble cérébral, rachidien ou systémique qui interférerait avec le processus de LP, la circulation du LCR ou les évaluations de sécurité.
• Avoir des antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie, une numération plaquettaire inférieure à la limite inférieure de la normale à moins qu'elle ne soit stable et évaluée par l'investigateur et le moniteur médical comme n'étant pas cliniquement significative.
• Avoir un trouble cardiovasculaire non compensé, une arythmie cardiaque passée ou présente, des valeurs QTcF sur l'ECG de dépistage de> 470 ms, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou une mort subite inattendue.
• Avoir des antécédents de tentative de suicide, d'idées suicidaires avec un plan nécessitant une hospitalisation et / ou un changement de niveau de soins dans les 12 mois précédant le dépistage.
• Avoir des conditions médicales, psychiatriques ou autres qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre la fiche d'information du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer à toutes les exigences de l'essai ou à terminer l'essai.
• Traitement préalable avec un oligonucléotide antisens (dont siRNA).
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) ou femmes qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant l'essai.
• Incapable de subir et de tolérer les examens IRM.