Etude de phase 2 sur la combinaison du gemtuzumab ozogamicine avec le gilteritinib chez les patients adultes atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM) avec mutation FLT3 en rechute ou réfractaire.

Critères d'inclusion:

• Patients âgés de 18 ans ou plus
• Diagnostic confirmé d'une Leucémie Aiguë Myéloïde Rechute /Réfractaire positive pour l'antigène CD33, tel que déterminé localement par immunophénotypage selon la pratique courante, définie comme suit :
  • Leucémie Aiguë Myéloïde réfractaire à une ou deux chimiothérapies intensives ou à un traitement par agents hypométhylants (HMA)
  • Ou une Leucémie Aiguë Myéloïde lors de la première rechute hématologique ou de la progression après un traitement de première ligne, y compris une chimiothérapie intensive ou des agents hypométhylants ).
  • Les traitements antérieurs avec des inhibiteurs de la FLT3 (autres que le giltéritinib) sont autorisés
  • Leucémie Aiguë Myéloïde Rechute /Réfractaire secondaire à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieure pour un autre cancer (TamL) pourrait être inclus.
• Présence d'une mutation FLT3-ITD (rapport allélique ≥ 0,05 lors de la dernière évaluation) * ou d'une mutation FLT3 Mutation TKD
• Patient ne présentant aucune contre-indication au gemtuzumab, à l'ozogamicine (GO), à la cytarabine et à giltéritinib
• Indice de performance ECOG ≤2
• AST et ALT ≤ 2,5 fois supérieurs à la limite de la normale (LSN) et/ou du sérum total et direct bilirubine ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de leucémie
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 50 mL/min selon la formule habituellement utilisé par l'enquêteur
• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage
• Éligible à l'assurance maladie nationale en France

Critères d'exclusion:

1. Leucémie promyélocytaire aiguë ou Leucémie Aiguë Myéloïde avec fusion du gène BCR-ABL1
2. Leucémie Aiguë Myéloïde secondaire définie par des antécédents de syndrome myélodysplasique ou syndrome myéloprolifératif , y compris la leucémie myélomonocytaire chronique
3. Patient présentant des contre-indications à l'administration de gemtuzumab ozogamicine (GO), cytarabine et giltéritinib. Reportez-vous aux SPC des molécules mentionnées concernant les contre-indications, les mises en garde spéciales, les précautions d'emploi, les modifications posologiques en cas de toxicité, de contraception et de surveillance des patients et de médicaments interdits ou à utiliser avec précaution.
4. Atteinte leucémique avérée du système nerveux central
5. HSCT allogénique antérieure au cours des 6 derniers mois et/ou antécédents de GVHD aiguë de grade 1
6. Traitement antérieur par gemtuzumab ozogamicine au cours des 3 derniers mois précédant initiation du traitement dans le cadre du présent essai clinique
7. Maladie maligne non contrôlée ou active survenue au cours des 12 mois précédents (à l'exclusion de la maladie cutanée carcinome basocellulaire, carcinome « in situ » du col de l'utérus ou du sein, ou autre carcinome local malignité (excisée)
8. Antécédents ou symptômes cardiovasculaires incontrôlés ou significatifs, notamment :
   1. Exposition antérieure à l'anthracycline équivalente à plus de 550 mg/m² de daunorubicine
   2. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes (par exemple ventriculaire tachycardie, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes)
   3. Antécédents de bloc cardiaque de 2° (Mobitz II) ou de 3° (les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque sont autorisé s'ils n'ont aucun antécédent d'arythmie cliniquement significative avec stimulateur cardiaque)
   4. Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois
   5. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la NYHA
   6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 50 % ou inférieure à la fraction inférieure institutionnelle limite de la normale
   7. Historique du bloc de branches complet du faisceau gauche
   8. Angine instable, congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque
   9. QTcF > ou égal à 450 ms, syndrome du QT long (y compris les antécédents familiaux)
   10. Bradycardie < 50 bpm (sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque)
   11. TA systolique ≥ 180 mmHg ou TA diastolique ≥ 110 mmHg
9. Infection systémique fongique, bactérienne ou virale non contrôlée (définie comme persistante) signes/symptômes liés à l'infection sans amélioration malgré une amélioration traitement)
10. Hépatite active connue au VHB ou au VHC ou sérologie sérologique positive pour le VIH
11. Traitement concomitant avec tout autre agent expérimental ou médicament cytotoxique, dans les 28 jours avant le début du traitement. Seule l'hydroxyurée ± dexaméthasone est autorisée pour le contrôle de la numération globulaire
12. Utilisation actuelle ou besoins prévus pour les médicaments qui sont connus pour être de puissants inducteurs de CYP3 A4/5
13. Utilisation actuelle ou besoins prévus pour les médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs puissants ou des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), comme indiqué dans l'annexe 14 du protocole, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du sujet
14. Utilisation actuelle ou traitement prévu avec des médicaments concomitants ciblant le 5HT1R ou Récepteurs 5HT2BR ou récepteur non spécifique sigma, comme mentionné dans l'annexe 15 de le protocole, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du sujet
15. Syndrome de malabsorption connu ou autre affection susceptible d'altérer de manière significative absorption des médicaments administrés par voie orale à l'étude
16. Toute affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l'étude.
17. Patient recevant actuellement un ou plusieurs traitements déconseillés ou interdits décrit dans la section 6.4.2 du protocole.
18. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
19. Femmes en âge de procréer ou partenaires de femmes en âge de procréer doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et changer la durée de la contraception après la dernière dose des médicaments de l'étude (GO, cytarabine et giltéritinib).
20. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) :
    1. accord de maintien de l'abstinence (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception en cas d'échec taux de < 1 % par an pendant la période de traitement et après la dernière dose de étudier le traitement pendant au moins :
       1. - 7 mois pour le GO,
       2. - 6 mois pour la cytarabine,
       3. - 6 mois pour le giltéritinib.
    2. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette période période. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois consécutifs) d'aménorrhée (sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas une stérilisation chirurgicale subie est définitivement stérile en raison de la chirurgie (c'est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou pour une autre cause déterminé par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). La définition de le potentiel de procréation peut être adapté pour s'aligner sur les directives locales ou règlements. Exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par année comprenant la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les traitements hormonaux contraceptifs inhibant l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones, et dispositifs intra-utérins en cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétée par une méthode de barrière. La fiabilité de l'abstinence sexuelle devrait être évalué en fonction de la durée de l'essai clinique et mode de vie préféré et habituel du patient. Abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermales ou postovulation) et sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si nécessaire conformément aux directives locales ou des réglementations, des méthodes de contraception acceptables reconnues localement et des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le journal local Formulaire de consentement éclairé. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif résultat du test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant la première dose.
21. Pour les patients de sexe masculin : acceptation du fait que la plupart des traitements de l'étude nécessitent des mesures de contraception spécifiques fiables et efficaces, ainsi que des mesures lié au don de sperme Accord visant à rester abstinent (abstenez-vous de rapports hétérosexuels) ou utiliser un moyen de contraception, et accord de s'abstenir de don de sperme, tel que défini ci-dessous, avec une partenaire féminine en âge de procréer potentiel qui n'est pas enceinte, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinence ou utilisez un préservatif et une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraîner un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant et après le traitement la dose finale du traitement à l'étude pendant au moins :
    1. - 4 mois pour le GO,
    2. - 6 mois pour la cytarabine,
    3. - 4 mois pour le giltéritinib.
    4. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Avec une femme enceinte partenaires, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pour éviter d'exposer l'embryon pendant la durée du traitement et pendant au moins :
       1. - 4 mois pour le GO,
       2. - 6 mois pour la cytarabine,
       3. - 4 mois pour le giltéritinib. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée dans relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de le patient. Abstinence périodique (calendrier, ovulation, symptothermie, etc.) méthodes de contraception postovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si requis conformément aux directives ou réglementations locales, méthodes acceptables reconnues localement la contraception et des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
22. Adultes faisant l'objet d'une ordonnance de protection légale ou incapables de donner leur consentement
23. Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes hospitalisés sans leur consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 et qui ne sont pas soumis aux dispositions de l'article L. 1121-8.