Étude de phase 2B, randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du CRV431 chez des patients adultes atteints de stéatohépatite non alcoolique et de fibrose hépatique avancée.

Critères d'inclusion:

1. Homme ou femme âgés de 18 à 75 ans (inclus).
2. Capable de donner un consentement éclairé écrit et de communiquer efficacement avec l'investigateur et le personnel de l'étude.

3. Preuve histologique de stéatose hépatique non alcoolique (NASH)basée sur les lectures centrales de la biopsie de dépistage obtenue au plus tard 6 mois avant le dépistage, définie par la présence des 3 caractéristiques histologiques clés, le score d'activité de la maladie hépatique graisseuse non alcoolique (NAS) ≥ 4 avec au moins 1 point chacun dans l'inflammation lobulaire et le ballonnement des hépatocytes.

   a. La biopsie historique peut être substituée à la biopsie de dépistage pour déterminer l'admissibilité si les conditions suivantes sont remplies : i. La biopsie historique a été obtenue au plus tard 180 ± 5 jours avant le premier jour du dépistage.

   ii. Le tissu hépatique ou les lames sont disponibles pour une évaluation histologique centrale. iii. Aucune nouvelle intervention thérapeutique pour la NASH n'a été effectuée 90 jours avant le dépistage (par exemple, acide obéticholique, vitamine E ≥ 400 UI/jour, pioglitazone, incrétines [par exemple, liraglutide, semaglutide], inhibiteurs du sodium-glucose cotransporteur-2 [SGLT2]).

   iv. Les sujets doivent être métaboliquement stables depuis la biopsie (pas de perte de poids significative ≥ 7 % du poids corporel, pas de détérioration majeure du contrôle glycémique et pas d'introduction de médicaments nouveaux ou expérimentaux pour le traitement du diabète de type 2).

4. Fibrose hépatique histologique de stade 2 ou 3, telle que définie par le réseau de recherche clinique sur la stéatohépatite non alcoolique (NASH CRN), sur la base de la lecture centrale de la biopsie de dépistage (voir le critère 4a concernant l'utilisation d'une biopsie historique comme substitut à la biopsie de dépistage).
5. Pression artérielle jusqu'à 160/100 mmHg ; les sujets potentiels qui remplissent les autres conditions d'admissibilité, mais dont les mesures de la pression artérielle sont en dehors de la plage jugée non significative sur le plan clinique par l'investigateur, peuvent toujours être pris en considération pour l'inclusion dans l'étude.

Critères d'exclusion Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants avant la première dose du médicament de l'étude ne sont pas éligibles pour la randomisation.

1. Grossesse, allaitement ou projet de grossesse pendant la période de l'étude.
2. Allergie connue au Rencofilstat, à la cyclosporine ou à l'un de leurs ingrédients inactifs.
3. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les anticorps contre le virus de l'hépatite C (HCVAb) ou les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb). Si le test HCVAb est positif, un test ARN-VHC sera effectué. Si ce test est négatif, le sujet est autorisé à participer à l'étude, à condition qu'il remplisse tous les autres critères d'inclusion et qu'il n'ait jamais été traité pour le VHC ou qu'il ait été traité il y a 2 ans et qu'il ait obtenu une réponse virologique soutenue à ce moment-là.
4. Sujets présentant une infection suspectée et symptomatique par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), identifiée avant la première dose.
5. Sujets ayant des antécédents d'événements cardiaques aigus cliniquement significatifs dans les 30 jours précédant le dépistage, tels qu'un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou une maladie coronarienne (angine de poitrine nécessitant un traitement, infarctus du myocarde, procédures de revascularisation avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] <50 % telle que déterminée par une échocardiographie antérieure ou un scanner à acquisition multiple [MUGA]).
6. Sujets présentant des arythmies cardiaques non contrôlées ou instables:
   1. Troubles graves de la conduction (par ex, antécédents de syndrome du QT long congénital, de syndrome du QT court congénital, de torsades de pointes ou de syndrome de Wolff-Parkinson-Blanc.
7. Sujets avec transaminases >5 x limite supérieure de la normale (ULN).
8. Sujets avec ALP >2 x ULN.
9. Sujets avec bilirubine sérique totale >1.5 x LSN.
10. Sujets avec une numération plaquettaire <100,000/mm³.
11. Sujets avec un INR ≥ 1.3 en l'absence d'anticoagulants.
12. Sujets avec albumine <3.5 g/dL.
13. maladies hépatiques en phase terminale (MELD) score >12, sauf en raison d'une autre étiologie telle que l'anticoagulation thérapeutique.
14. Score de Child-Pugh (CP) actuel ou antérieur (au cours des 6 derniers mois) ≥ 7 pour les sujets F2 ou F3, sauf en cas d'étiologie alternative telle que le syndrome de Gilbert ou l'anticoagulation thérapeutique.
15. Un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 ml/min/1.73 m2 (calculé par la méthode de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
16. Sujets avec hémoglobine A1c (HbA1c) >9.5%.
17. Sujets avec tout antécédent ou présence de cirrhose décompensée incluant ascite, encéphalopathie hépatique ou hémorragie variqueuse.
18. Autres causes bien documentées de maladie hépatique chronique selon les procédures de diagnostic standard, y compris, mais sans s'y limiter:
    1. Suspicion de maladie hépatique d'origine médicamenteuse.
    2. Maladie alcoolique du foie.
    3. Hépatite auto-immune.
    4. Maladie de Wilson.
    5. Cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive.
    6. Hémochromatose génétique (homozygotie pour C282Y ou hétérozygotie composée C282Y/H63D).
    7. Carcinome hépatocellulaire (CHC) connu ou suspecté.
    8. Histoire ou projet de transplantation hépatique.
    9. Preuve clinique d'hypertension portale telle que varices oesophagiennes, ascite, antécédents d'encéphalopathie hépatique ou splénomégalie.
19. Les antécédents de décompensation hépatique ou les sujets qui développent des manifestations de décompensation hépatique entre la sélection et l'inclusion ne doivent pas être randomisés, y compris l'apparition ou l'aggravation d'un ictère et d'une ascite, de nouvelles varices oesophagiennes, etc.
20. Les sujets atteints de diabète de type 2 qui ont récemment (< 3 mois) changé de classe de médicaments ou de dose des médicaments antidiabétiques suivants : agoniste des récepteurs du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1), inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), inhibiteur du sodium/glucose cotransporteur 2 (SGLT2), thiazolidinediones (TZD).
21. Reçu un médicament expérimental ou un vaccin expérimental ou utilisé un dispositif médical expérimental dans les 60 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
22. Reçu tout produit de recherche évalué pour le traitement de la fibrose hépatique ou de la NASH dans les 6 mois précédant la biopsie hépatique de dépistage.
23. Incapacité de subir une procédure ERM en raison d'un métal ou d'un objet étranger inamovible ou contre-indication pour toute autre raison, y compris, mais sans s'y limiter, un stimulateur cardiaque, une blessure par éclat d'obus, des tatouages étendus, une claustrophobie sévère, un implant d'oreille (cochlée).