Étude de phase Ib sur REGN5458 (anticorps bispécifique anti-BCMA et anti-CD3) associé à d’autres traitements
anticancéreux chez des patients présentant un myélome multiple
récidivant/réfractaire

Principaux critères d'inclusion généraux:

1. Indice de performance ≤ 1 du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
2. Les participants doivent être atteints d'une maladie mesurable telle que définie dans le protocole selon Critères de consensus du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG)
3. Clairance de la créatinine, fonction hématologique et fonction hépatique adéquates, telles que définies dans le protocole
4. Espérance de vie d'au moins 6 mois. Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte : Pour les cohortes ci-dessous, chaque participant doit avoir un RRMM et sa progression doit suivre à au moins 3 lignes de traitement, ou au moins 2 lignes de traitement et soit une exposition préalable à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 imide immunomodulateur (iMid) et 1 protéasome inhibiteur (PI), ou double réfractaire à 1 PI et 1 IMid, ou combinaison de 1 PI et 1 iMid.

Cohorte 1 : Un traitement antérieur par le daratumumab est autorisé s'il a été préalablement toléré. Toutefois, les participants inscrits à la partie d'expansion ne peuvent pas être réfractaires à un anti-CD38 schéma thérapeutique contenant des anticorps. De plus, tous les participants doivent avoir au moins 6 mois abandon dû à un traitement antérieur par anticorps anti-CD38.

Cohorte 2 : Un traitement antérieur par le carfilzomib est autorisé s'il a été préalablement toléré au dose complète approuvée. Les participants réfractaires au carfilzomib peuvent participer à la détermination de la posologie à condition qu'ils soient réfractaires de classe triple (PI, IMid, anticorps anti-CD38). Cependant, les participants inclus dans la phase d'expansion de la dose ne peuvent pas être réfractaires à carfilzomib. De plus, tous les participants doivent avoir terminé au moins 6 mois traitement antérieur par carfilzomib.

Cohorte 3 : Un traitement antérieur par le lénalidomide est autorisé s'il a été préalablement toléré dose complète approuvée. Cependant, un participant ne peut être réfractaire à aucune combinaison schéma thérapeutique comprenant 25 mg de lénalidomide. De plus, les participants doivent avoir au moins un arrêt de 6 mois après tout traitement antérieur au lénalidomide (y compris le traitement d'entretien).

Cohorte 4 : Un traitement antérieur par le bortézomib est autorisé s'il a été préalablement toléré dose complète approuvée. Les participants réfractaires au bortézomib peuvent participer à la détermination de la posologie à condition qu'ils soient réfractaires de classe triple (PI, IMid, anticorps anti-CD38). Cependant, les participants inclus dans la phase d'expansion de la dose ne peuvent pas être réfractaires à bortézomib. De plus, tous les participants doivent être absents au moins 6 mois par rapport à la période précédente traitement au bortézomib.

Cohorte 5 : Un traitement antérieur par le pomalidomide est autorisé s'il a été préalablement toléré dose complète approuvée. De plus, les participants doivent subir un sevrage d'au moins 6 mois après un traitement antérieur au pomalidomide avant l'inscription.

Cohorte 6 : Un traitement antérieur par l'isatuximab est autorisé s'il est préalablement toléré. De plus, les participants doivent subir un abandon d'au moins 3 mois après la Traitement par anticorps anti-CD38 avant l'inscription.

Cohortes 7 et 8 : RMM présentant une évolution de la maladie et présentant l'une des caractéristiques suivantes :

• A reçu au moins 3 lignes de traitement, y compris une exposition à au moins un anti-CD38 anticorps, 1IMid et 1 PI ou
• Maladie réfractaire à trois classes (anticorps anti-CD38, iMid, PI)

Cohorte 9 : chaque participant doit avoir une RMM progressive et les caractéristiques suivantes :

• A reçu au moins 3 lignes de traitement et
• Maladie réfractaire à trois classes (anticorps anti-CD38, iMid, PI)

Principaux critères d'exclusion généraux:

1. Diagnostic de la leucémie plasmocytaire, de l'amylose primaire à chaînes légères (à l'exclusion myélome (amylose associée), macroglobulinémie de Waldenström (lymphoplasmocytaire) lymphome), ou syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements cutanés)
2. Participants présentant des lésions cérébrales connues du MM ou une atteinte méningée
3. Traitement par tout traitement systémique anti-myélome dans un délai de 5 demi-vies ou dans un délai de 21 jours avant la première administration du schéma thérapeutique à l'étude, la période la plus courte étant retenue
4. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches, ou cellules souches autologues transplantation dans les 12 semaines suivant le début du traitement médicamenteux de l'étude
5. Sauf indication contraire dans un sous-protocole spécifique, un traitement préalable avec Immunothérapies dirigées par le BCMA, y compris les anticorps bispécifiques à base de BCMA et les anticorps bispécifiques Engageurs de lymphocytes T (BITE) et lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques BCMA (CAR) (Remarque : Les conjugués anticorps-médicament BCMA ne sont pas exclus)
6. Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive, maladie neurodégénérative ou un trouble du mouvement du système nerveux central (SNC) ou des participants ayant des antécédents de les crises survenues dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude sont exclues
7. Vaccination vivante ou atténuée dans les 28 jours précédant le traitement médicamenteux de la première étude administration avec un vecteur ayant un potentiel réplicatif
8. Fraction d'éjection cardiaque < 40 % par échocardiogramme (Echo) ou acquisition multigate scan (MUGA). Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte :

Cohorte 3 :

1. Syndrome de malabsorption connu ou affection gastro-intestinale (GI) préexistante qui peut altérer l'absorption du lénalidomide ; administration du lénalidomide par sonde nasogastrique ou le tube de gastrostomie n'est pas autorisé.

Cohorte 4 :

1. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2

Cohorte 5 :

1. Syndrome de malabsorption connu ou affections gastro-intestinales préexistantes pouvant altérer absorption du pomalidomide ; administration du pomalidomide par sonde nasogastrique ou le tube de gastrostomie n'est pas autorisé.

Cohorte 7 :

1. Traitement antérieur avec des agents du gène d'activation antilymphocytaire 3 (LAG-3). Prieur exposition à des thérapies vaccinales ou à d'autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaire telles que car les anticorps anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) sont autorisés, comme décrit dans le protocole.
2. Preuves persistantes ou récentes (dans les 2 ans) d'une maladie auto-immune qui a a nécessité un traitement systémique par des agents immunosuppresseurs, tel que décrit dans protocole.
3. Greffe d'organe solide antérieure.
4. Antécédents d'effets indésirables d'origine immunitaire de grade ≥ 3 (à l'exclusion des endocrinopathies entièrement contrôlées (par un traitement hormonal substitutif) par rapport aux maladies antérieures thérapies par inhibiteurs de points de contrôle.

Cohorte 8 :

1. Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Exposition antérieure au vaccin thérapies ou autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaire, telles que la thérapie anticytotoxique T les anticorps contre l'antigène 4 associé aux lymphocytes (CTLA-4) sont autorisés, comme décrit dans le protocole.
2. Encéphalite ou méningite au cours de l'année précédant l'inscription.
3. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, fibrose pulmonaire idiopathique ou pneumonie organisatrice), d'une pneumonite active et non infectieuse nécessitant des doses immunosuppressives de glucocorticoïdes pour faciliter la prise en charge, ou pneumopathie au cours des 5 dernières années. Antécédents de pneumopathie radiologique chez le champ de rayonnement est autorisé tant que la pneumonite est résolue au moins 6 mois avant inscription.
4. Preuves persistantes ou récentes (dans les 2 ans) d'une maladie auto-immune qui a a nécessité un traitement systémique par des agents immunosuppresseurs, tel que décrit dans protocole.
5. Greffe d'organe solide antérieure.
6. Antécédents d'effets indésirables d'origine immunitaire de grade ≥ 3 (à l'exclusion des endocrinopathies entièrement contrôlées (par un traitement hormonal substitutif) par rapport aux maladies antérieures thérapies par inhibiteurs de points de contrôle.

Cohorte 9 :

1. Intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), comme décrit dans protocole
2. Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTcF y compris les antiarythmiques de classe Ia et de classe III au moment du consentement éclairé
3. Utilisation continue ou prévue d'aliments ou de médicaments dont on sait qu'ils sont forts ou modérés inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou inducteurs puissants du CYP3A dans les 14 jours précédant à la première dose de nirogacestat
4. Syndrome de malabsorption connu ou affection gastro-intestinale gastro-intestinale existante pouvant altérer l'absorption du nirogacestat ; administration du nirogacestat par sonde nasogastrique ou le tube de gastrostomie n'est pas autorisé.

REMARQUE : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole s'appliquent