Etude de phase II randomisée, ouverte, multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance en 1ère ligne de traitement du brigatinib en combinaison avec carboplatine – pemetrexed ou du brigatinib en monothérapie chez des patients présentant un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) de stade avancé ALK positif.

Critères d'inclusion:

1. Les Patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, le calendrier de traitement et les tests de laboratoire.
2. Cancer Poumon non à petites cellules métastatique ou non éligible à un traitement local confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IIIB, IIIC ou IV selon la 8ème classification TNM, UICC 2015).

3. Les patients peuvent participer à l'essai sur la base d'un test ALK déterminé localement.

   Test d'immunohistochimie ALK (IHC) (3+ uniquement), nouvelle génération basée sur l'ADN ou l'ARN un test de séquençage (NGS) ou un test NCounter Nanostring réalisé localement sont acceptés ALK essais après examen par le promoteur. Si le diagnostic de réarrangement ALK est réalisée à l'aide de l'IHC et le résultat est + ou 2+, une confirmation avec une deuxième méthode réalisé localement (test de séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN ou l'ARN, NCounter (test Nanostring ou ALK FISH effectué) est requis.

4. Tous les patients doivent présenter au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1 par évaluation de l'investigateur. L'évaluation radiologique doit être effectuée dans le cadre du les délais indiqués.
5. Les Patients présentant des métastases du Systeme symptomatiques et neurologiquement stables (y compris patients contrôlés par moins de 10 mg/jour de méthylprednisolone au cours de la dernière semaine avant l'entrée aux études) seront éligibles.
6. Exigence d'échantillon de tumeur : un tissu tumoral suffisant pour l'analyse centrale doit être disponible (bloc tumoral ou au moins 10 lames non colorées de 4 µm d'analysable tissu).
7. Âge ≥ 18 ans.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines, de l'avis de l'investigateur.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) de 0 ou 1.
10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris : nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥100 x 109/L ; hémoglobine ≥9 g/dL.
11. Fonction pancréatique adéquate, y compris : lipase sérique ≤ 1,5 LSN.
12. Fonction rénale adéquate, y compris : clairance estimée de la créatinine ≥ 45 mL/min calculé selon la méthode standard de l'établissement.
13. Fonction hépatique adéquate, y compris : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (<3,0 × LSN pour patients atteints du syndrome de Gilbert), l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques implication.
14. Les participants doivent être guéris de toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur au grade CTCAE ≤ 1.
15. Les participants doivent être guéris des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une intervention chirurgicale importante blessure traumatique, au moins 35 jours avant la première dose de traitement.
16. Avoir un intervalle QT normal lors de l'évaluation de l'ECG de dépistage, défini comme l'intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 millisecondes (msec) chez les hommes ou ≤470 msec chez les femmes.
17. Patientes ménopausées depuis au moins 1 an avant le dépistage visite, OU sont stériles chirurgicalement, OU s'ils sont en âge de procréer, acceptent pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, l'une d'entre elles étant non hormonale, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de tout rapport hétérosexuel.
18. Patients de sexe masculin, même stérilisés chirurgicalement (c.-à-d. état post-vasectomie), qui : d'accord pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement des rapports hétérosexuels.
19. Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues à l'étude, aux plans de traitement, tests de laboratoire et autres procédures.
20. Le participant bénéficie d'une couverture d'assurance maladie nationale.

Critères d'exclusion:

1. A déjà reçu un agent antinéoplasique expérimental pour le Cancer Poumon non à petites cellules
2. A déjà reçu tout TKI antérieur, y compris les TKI ciblés par ALK.
3. Co-altération moléculaire connue, c'est-à-dire activation de la mutation EGFR/BRAF/KRAS/MET et Fusion ROS1/RET/NTRK.
   4. On a déjà reçu une chimiothérapie systémique ou une consolidation néoadjuvante ou adjuvante immunothérapie si la fin du traitement (néo) adjuvant/de consolidation est survenue <12 mois avant la randomisation.
4. Patients atteints d'une maladie leptoméningée (LM) ou d'une méningite carcinomateuse (CM) selon les données IRM et/ou en cas de liquide céphalo-rachidien (LCR) documenté cytologie positive.
5. Compression médullaire.
6. Patients présentant des métastases du SNC symptomatiques ou neurologiquement instables.
7. Chirurgie majeure dans les 30 jours suivant l'entrée dans l'étude Interventions chirurgicales mineures (p. ex. port insertion, médiastinoscopie, intervention chirurgicale pour rééchantillonnage) ne sont pas exclus, mais un délai suffisant à la discrétion de l'investigateur aurait dû s'écouler pour la cicatrisation
8. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude. Cerveau stéréotaxique ou petit champ l'irradiation doit être terminée au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude. Cerveau entier la radiothérapie doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude.
9. Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris hépatite B (VHB), hépatite C (VHC), virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
10. souffrez d'une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, en particulier y compris, mais sans s'y limiter : a) un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; b) angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; c) insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant le premier dose du médicament à l'étude ; d) tout antécédent d'arythmie ventriculaire ; e) antécédents cliniques de arythmie auriculaire importante ou bradyarythmie cliniquement significative, tel que déterminé par le médecin traitant ; f) accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Vous souffrez d'hypertension non contrôlée. Les patients souffrant d'hypertension doivent être traités lors de l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle.
12. Antécédents de fibrose interstitielle ou de pneumopathie interstitielle de grade 3 ou 4 notamment des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumopathie interstitielle pneumonie, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire et la pneumopathie radiologique.
13. Présence d'une fibrose interstitielle de n'importe quel grade au départ.
14. Autres troubles médicaux ou psychiatriques aigus ou chroniques graves, y compris récents (au cours de l'année écoulée) ou des idées ou comportements suicidaires actifs, ou une anomalie qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ; l'administration expérimentale du produit ou peut interférer avec l'interprétation de les résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
15. Signes de malignité active (autre que le CBNPC actuel, cancer de la peau autre que le mélanome, cancer du col utérin situ, cancer papillaire de la thyroïde, CCIS du sein ou localisé et cancer de la prostate présumé guéri) au cours des 3 dernières années.
16. Maladie gastro-intestinale inflammatoire active, syndrome de malabsorption, chronique diarrhée, maladie diverticulaire symptomatique ou résection gastrique antérieure ou bande abdominale.
17. L'utilisation actuelle ou le besoin anticipé de nourriture ou de médicaments est interdit.
18. Patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) anormale par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-portes (MUGA) selon le niveau inférieur de l'établissement limites.
19. une hypersensibilité connue ou soupçonnée au brigatinib, au carboplatine ou au pémétrexed ou leurs excipients.
20. Patientes allaitantes et allaitantes ou dont le sérum est positif test de grossesse pendant la période de dépistage ou test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
21. A reçu un traitement systémique avec de puissants inhibiteurs du cytochrome p-450 (cyp) 3a, les inducteurs du cyp3a ou les inducteurs modérés du cyp3a dans les 14 jours précédant l'inclusion.