Étude de phase IIa de preuve de concept, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, à dose progressive, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique de l’INT-787 chez des patients atteints d’hépatite alcoolique sévère

Critères d'inclusion:

1. Hommes ou femmes âgés de 18 à 65 ans (inclus)
2. Diagnostic clinique de l'hépatite sévère associée à l’alcool basé sur tous les éléments suivants :
   1. Antécédents de consommation excessive continue d'alcool (> 60 g/jour [homme] ou > 40 g/jour [femme]) pendant ≥ 6 mois, avec < 60 jours d'abstinence avant l'apparition de la jaunisse
   2. Bilirubine totale sérique > 3,0 mg/dL
   3. Aspartate aminotransférase (AST) ≥ 50 U/L
   4. Rapport AST/aspartate aminotransférase (ALT) ≥ 1,5
   5. Apparition d'un ictère dans les 8 semaines précédentes
   6. Facteur discriminant de Maddrey (mDF) ≥ 32 et ≤ 70
3. Score MELD de 18 à 25 (inclus)
4. Les participantes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou, si elles sont préménopausées (et non stériles chirurgicalement), être prêtes à utiliser ≥ 1 méthode de contraception hautement efficace dès le début du dépistage et pendant 90 jours après la dernière dose du produit expérimental comme suit :
   • Stérilisation chirurgicale (occlusion tubaire bilatérale, etc.)
   • Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (par exemple, système intra-utérin de libération d'hormones [SIU])
   • Contraceptif hormonal combiné (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associé à une inhibition de l'ovulation :
     • Oral
     • Intravaginale
     • Transdermique
   • Contraception hormonale à base de progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation :
     • Oral
     • Injectable
     • Implantable
   • Abstinence sexuelle : définie comme l'évitement de tout type d'activité pouvant entraîner une conception (grossesse) dès le début du dépistage et jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du produit expérimental
5. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif avec spermicide et d'utiliser une autre méthode approuvée de contraception hautement efficace dès le début du dépistage et jusqu'à au moins 90 jours après la dose du produit expérimental comme indiqué dans le critère d'inclusion n° 3.
6. Les participants masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme dès le début du dépistage et jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du produit expérimental.
7. Doit fournir un consentement éclairé écrit et accepter de se conformer au protocole d'étude. Chez les participants atteints d'encéphalopathie hépatique pouvant altérer la prise de décision, le consentement sera obtenu conformément aux procédures hospitalières (par exemple, par un représentant légalement autorisé).
8. Les participants doivent accepter de participer à un programme de traitement des troubles liés à la consommation d'alcool pendant la période d'étude, tel que recommandé par les spécialistes en toxicomanie de l'établissement local, y compris après l'hospitalisation

Critères d'exclusion:

1. Participants prenant des produits contenant de l'acide obéticholique dans les 30 jours précédant la randomisation
2. Participants prenant > 2 doses de corticostéroïdes systémiques dans les 30 jours précédant la randomisation.
3. Participants qui ont été hospitalisés dans un hôpital de référence pendant > 7 jours avant le transfert.
4. Grossesse, grossesse planifiée, possibilité de grossesse (par exemple, refus d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude) ou allaitement actuel ou prévu.
5. Abstinence de consommation d’alcool pendant > 2 mois avant le jour 1.
6. AST ou ALT > 400 U/L.
7. mDF < 32 ou > 70 au dépistage
8. Score MELD < 18 ou > 25 au dépistage.
9. Autres causes de maladie du foie, notamment l’hépatite B chronique (antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] positif), l’ARN du virus de l’hépatite C chronique (VHC) positif, les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI), l’obstruction biliaire et les maladies hépatiques auto-immunes.
10. Antécédents ou antécédents actuels de carcinome hépatocellulaire (CHC)
11. Antécédents de transplantation hépatique ou actuellement inscrit pour une transplantation hépatique
12. Infection non traitée (par exemple, n’a pas commencé de traitement médical approprié pour l’infection)
13. Positif connu pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
14. Saignement gastro-intestinal (GI) non contrôlé ou saignement gastro-intestinal contrôlé associé à un choc ou nécessitant une transfusion de plus de 3 unités de sang dans les 7 jours suivant le dépistage.
15. Lésion rénale définie comme une créatinine sérique > 133 μmol/L (> 1,5 mg/dL) ou la nécessité d'un traitement de remplacement rénal.
16. Thrombose de la veine porte
17. Pancréatite aiguë ou maladie aiguë de la vésicule biliaire (par exemple, cholécystite)
18. Maladie associée grave et continue (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus aigu du myocarde, arythmies cardiaques graves, maladie pulmonaire grave, maladie neurologique)
19. Malignité au cours des 2 années précédant le dépistage, à l'exception de certains cancers qui ont été guéris par résection chirurgicale (par exemple, cancer basocellulaire de la peau). Les participants en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas admissibles.
20. Test urinaire positif de dépistage de drogues (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne et opiacés) à l'exception du tétrahydrocannabinol ou dans le cadre de médicaments sur ordonnance documentés (p. ex., opiacés, benzodiazépines, amphétamines, barbituriques), qui incluent également les médicaments prescrits dans le cadre de la prise en charge des patients hospitalisés. Les participants traités pour sevrage alcoolique peuvent être exemptés pour cette raison, vérifiez auprès de Medical Monitor.
21. Avoir participé à une étude de recherche clinique et avoir reçu un produit expérimental actif évalué pour le traitement de l'HSA dans les 3 mois précédant le jour 1
22. Participation à une étude sur un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage
23. Toute autre condition ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats, entraver la conformité ou entraver l'achèvement de l'étude