Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’association capivasertib + docétaxel versus placebo + docétaxel dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Critères d'inclusion:

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement sans prédominance neuroendocrinienne ou cancers à petites cellules
• Maladie métastatique documentée avant la randomisation par des preuves claires de la présence de ≥ 1 os lésion (définie comme 1 lésion dont l'absorption est positive à la scintigraphie osseuse) et/ou ≥ 1 tissu mou lésion (mesurable ou non mesurable)
• Le patient doit avoir été préalablement traité avec un agent hormonal de nouvelle génération (NHA), à savoir l'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, pour le cancer de la prostate au moins 3 mois et des signes de progression de la maladie ont été démontrés (radiologique ou via le PSA) évaluation) lors de l'obtention de la NHA
• Preuve de la présence d'un mCRPC avec progression de la maladie malgré un traitement par privation androgénique (ART)
• Taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL
• Candidat au docétaxel et à la corticothérapie
• ADT en cours avec agoniste de la LHRH, antagoniste de la LHRH ou orchidectomie bilatérale
• Performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) et de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) statut de 0 à 1 et espérance de vie minimale prévue de 12 semaines
• Confirmation de l'archivage du tissu tumoral enrobé de paraffine (FFPE) fixé au formol un échantillon répondant aux exigences minimales en matière de pathologie et d'échantillon est disponible pour envoi au laboratoire central
• Capable et disposé à avaler et à conserver les médicaments par voie orale
• Acceptation de rester abstinente (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou d'utiliser mesures contraceptives et accord visant à s'abstenir de donner du sperme

Critères d'exclusion:

• Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines précédant le début de l'étude traitement
• Chirurgie majeure (à l'exclusion de la pose d'un accès vasculaire, de la résection transurétrale de prostate, orchidectomie bilatérale, endoprothèses internes) dans les 4 semaines suivant le début de l'étude traitement
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière (sauf si une compression de la moelle épinière est asymptomatique et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de l'étude (traitement)
• L'un des critères cardiaques suivants : i. Intervalle QT (QTc) corrigé au repos moyen > 470 ms à partir de 3 ECG consécutifs ii. N'importe lequel anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos iii. Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'arythmie des événements tels qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un risque de torsades de pointes, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou syndrome soudain inexpliqué décès chez les enfants de moins de 40 ans, ou prise de tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT intervalle iv. Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes dans le 3 mois précédents : pontage coronarien, endoprothèse vasculaire, myocarde infarctus, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de grade NYHA ≥ 2 v. Hypotension symptomatique - pression artérielle systolique <90 mmHg et/ou sang diastolique pression < 50 mmHg par rapport à l'instabilité hémodinamique
• Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des suivant : i. Patients atteints de diabète sucré (DM) de type 1 ou de diabète de type 2 nécessitant de l'insuline traitement ii. HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol)
• Une réserve de moelle osseuse ou une fonction organique inadéquate, comme le démontre l'un des valeurs de laboratoire suivantes : i. Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10⁹/L ii. Numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L iii. Hémoglobine < 9 g/dL (< 5,59 mmol/L) iv. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de foie démontrable métastases ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques. Alcaline élevée la phosphatase (ALP) n'est pas exclusive si elle est due à la présence de métastases osseuses et la fonction hépatique est par ailleurs considérée comme adéquate selon le jugement de l'investigateur v. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN (les participants présentant un syndrome de Gilbert confirmé peuvent inclus dans l'étude avec une valeur plus élevée) vi. Clairance de la créatinine < 50 ml/min par la formule Cockcroft et Gault sans nécessiter de dialyse chronique ;
• Selon l'investigateur, tout signe de maladie (y compris grave ou maladies systémiques non contrôlées, hypertension non contrôlée, antécédents d'interstitiel pneumonie/pneumonite ou pneumopathie interstitielle, transplantation rénale et traitement actif maladies hémorragiques), ce qui, de l'avis de l'investigateur, ne rend pas souhaitable patient à participer à l'étude ou qui mettrait en danger l'observance du protocole.
• Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, gastro-intestinale chronique maladies, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédents intestinaux importants résection ou autre affection qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib
• Toute autre maladie, résultat d'un examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne des raisons de soupçonner l'existence d'une maladie ou d'une affection qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter interprétation des résultats, exposer le patient à un risque élevé en raison du traitement complications ou entrave l'obtention d'un consentement éclairé. Preuve de démence, altération de l'état mental ou tout état psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou l'obtention d'un consentement éclairé.
• Greffe allogénique de moelle osseuse antérieure ou greffe d'organe solide
• Antécédents d'une autre malignité primaire, à l'exception d'une malignité traitée par traitement curatif intention sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose de l'étude intervention et présentant un faible risque potentiel de récidive. Les exceptions incluent de manière adéquate cancer de la peau autre que le mélanome réséqué et maladie in situ traitée de manière curative.
• Toxicités persistantes (grade CTCAE ≥ 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie. Patients présentant une toxicité irréversible qui n'est pas raisonnable susceptible d'être exacerbée par l'intervention de l'étude, de l'avis de l'investigateur peut être inclus (par exemple, perte auditive)
• On sait qu'elle est atteinte d'une hépatite active.
• Présence connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un taux de lymphocytes T CD4+ < 350 Cellules/UL ou antécédents d'un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) définissant infection opportuniste au cours des 12 derniers mois.
• Présence connue d'une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure antécédents cliniques, examen physique et résultats radiographiques, ou tuberculose tests conformément à la pratique locale).
• Traitement avec l'un des médicaments suivants : i. Chimiothérapie antérieure pour le CRPC. Chimiothérapie du HSPC métastatique ou localisé (y compris le docétaxel) est autorisé à condition que la chimiothérapie soit terminée au moins 6 mois avant la randomisation et la progression du cancer de la prostate survenant ≥ 6 mois après l'achèvement du traitement. ii. Exposition antérieure à des inhibiteurs de l'AKT ou à des inhibiteurs de la PI3K iii. Tout agent d'investigation ou étudier les médicaments issus d'une étude clinique précédente dans un délai de 30 jours ou de 5 demi-vies (selon la période retenue) plus long) de la première dose du traitement à l'étude iv. Toute autre immunothérapie, immunosuppresseur médicaments (autres que les corticostéroïdes) ou agents anticancéreux (à l'exception de l'ADT) dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude par rapport à des inhibiteurs puissants ou à de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis) John's millepertuis), VI.Utilisation de tout vaccin vivant administré 30 jours avant le début du traitement traitement à l'étude, pendant et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'étude traitement
• Médicaments connus pour allonger significativement l'intervalle QT et associés à la torsade de Pointes dans les 5 demi-vies suivant la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib, docétaxel ou médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire
• Toute restriction ou contre-indication basée sur les informations de prescription locales qui interdirait l'utilisation du docétaxel