Étude ouverte de phase 2 portant sur l'efficacité et la sécurité de l'ajout de l'azacitidine orale au traitement de rattrapage par gilteritinib chez les sujets âgés ≥ à 18 ans atteints de leucémie aiguë myéloïde FLT3 muté en rechute ou réfractaire

Critères d'inclusion:

1. Diagnostic confirmé de leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
2. Présence de mutation(s) FLT3 à l'inclusion : en cas de FLT3-ITD, le rapport ITD/wt doit être > 0,05 ; dans le cas de FLT3-TKD, la mutation doit être en position D835 ou I836 avec VAF > 5% par NGS.
3. Les sujets doivent présenter une réfractarité primaire ou une rechute (R/R) à la chimiothérapie intensive de première intention (ICT) pour la LAM. L'hydroxyurée est approuvée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients atteints de leucocytose.
   1. La réfractarité primaire est définie comme l’absence de CR ou de CRi après au moins un cycle de traitement par ICT (incluant « 7+3 », basé sur le gemtuzumab ozogamicine (GO) et le CPX-351, avec ou sans midostaurine) ou deux cycles (maximum 4) d’AZA. et le vénétoclax
   2. La rechute après une ICT de première ligne dans la LAM est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes de moelle osseuse > 5 % après une ligne de traitement de la LAM, incluant au moins une cure d'ICT (une ligne de traitement de la LAM peut inclure une induction, une réinduction). , consolidation, greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et entretien)
   3. La rechute après une chimiothérapie non intensive de première intention pour LAM est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes de moelle osseuse > 5 % après ou pendant le traitement par AZA vénétoclax, quel que soit le nombre de cycles.
4. Le traitement intensif de première intention peut inclure ou non un traitement préalable à la tyrosine. inhibiteur de kinase (ITK), à l’exception du giltéritinib.
5. Patients n’ayant jamais reçu d’azacitidine par voie orale.
6. Âge ≥ 18 ans.
7. Fonction organique initiale adéquate, déterminée par les critères suivants :
   1. fonction rénale adéquate, démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ; calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou mesuré en recueillant l'urine sur 24 heures.
   2. aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
   3. alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN
   4. bilirubine ≤ 1,5 × LSN
   5. fonction cardiaque adéquate avec FEVG ≥ 45 %
8. ECOG < 3 (Annexe 1)
9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui pourrait potentiellement interférer avec le respect du protocole de l'étude et du calendrier d'observation
10. Le patient est apte à recevoir le médicament à l'étude par voie orale.
11. Une femme est admissible à participer si elle n’est pas enceinte et répond au moins à l’une des conditions suivantes : 9a. Ne pas être une femme en âge de procréer (WOCBP), telle que définie par la ménopause (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou une stérilité chirurgicale documentée (au moins 1 mois avant le dépistage) 9b. La patiente s'engage à suivre un traitement contraceptif dès le dépistage et à le poursuivre pendant toute la période d'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
12. La patiente doit être affiliée au système de sécurité sociale français (assurance maladie).
13. Consentement éclairé écrit signé pour l'étude.
14. Les femmes doivent accepter de ne pas allaiter dès le dépistage et pendant toute la période d'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Les sujets féminins ne doivent pas avoir donné d’ovules, à partir du dépistage et tout au long de la période d’étude, et pendant 180 jours après la dernière administration du médicament à l’étude.
16. Un sujet de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception dès le dépistage et tout au long de la période d'étude, pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
17. Le sujet masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage, pendant toute la durée de l'étude et pendant 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion

1. Sujets présentant l'un des diagnostics actuels ou antérieurs suivants :
   1. LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif (NMP) sous-jacent
   2. Leucémie aiguë promyélocytaire (APL) et facteur de liaison basique de la LAM (CBF)
   3. Syndromes de fragilité de l'ADN ou d'insuffisance de la moelle osseuse (BM).
   4. Néoplasme des cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques
   5. Leucémie lymphoblastique aiguë, y compris la lignée indéterminée
2. Patients ≥ 3e ligne de traitement, la GCSH n'est pas considérée comme une ligne de traitement
3. Les patients précédemment traités par AZA en monothérapie pour une LAM ne sont pas éligibles
4. Sujets ayant déjà reçu du giltéritinib
5. Sujets ayant déjà reçu de l'azacitidine par voie orale
6. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active
7. Sujets ayant déjà reçu > 1 GCSH allogénique
8. Sujets ayant rechuté dans les 100 jours suivant une GCSH allogénique
9. Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur, y compris aiguë, chronique ou chevauchante ; ou une escalade du traitement pour la GVHD dans les 14 jours précédant la randomisation
10. Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A (Annexe 7)
11. Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels aux soins du sujet (Annexe 7).
12. Maladie hépatique grave (par exemple, cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante ou hyperbilirubinémie).
13. Le participant présente des anomalies cliniquement significatives dans le profil de coagulation, telles qu'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
14. Sujet présentant des signes d'une autre infection systémique non contrôlée cliniquement significative nécessitant un traitement (virale, bactérienne ou fongique).
15. Rechute isolée de leucémie extramédullaire
16. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
17. Toute autre maladie grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique pouvant exposer le participant à un risque inacceptable ou l'empêcher de donner son consentement éclairé
18. Problème médical ou psychiatrique grave empêchant l'administration du traitement du protocole
19. Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes soumises à des mesures de protection légale (tutelle, curatelle, protection légale), personnes sous tutelle psychiatrique
20. Autre comorbidité que le médecin considère comme incompatible avec une chimiothérapie intensive conventionnelle, qui doit être examinée et approuvée par le responsable médical de l'étude avant l'inclusion dans l'étude
21. Sujet avec un test VIH positif (en raison d'une interaction médicamenteuse potentielle). Un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage si la réglementation locale ou les normes institutionnelles l’exigent. Le sujet est connu pour être positif au test d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou par le virus de l’hépatite C (VHC). Le statut de porteur inactif d'hépatite B avec une charge virale indétectable par PCR aux médicaments antiviraux ne peut être exclu (médicaments non exclus)
22. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude
23. Le sujet présente une insuffisance cardiaque congestive classée dans la classe III ou IV de la New York Heart Association, à moins que l'échocardiogramme de dépistage effectué dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ne donne lieu à une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %
24. Sujet avec un intervalle QT moyen corrigé par QTcF > 450 ms au moment du dépistage sur la base d'une lecture centrale
25. Sujet avec des antécédents de syndrome du QT long au moment du dépistage