Étude ouverte de phase II évaluant l'efficacité et la tolérance de l’association du zanubrutinib et du BGB-11417 chez des patients précédemment traités pour une macroglobulinémie de Waldenström

Critères d'inclusion:

1. Être âgé de 18 ans ou plus.
2. Avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure (à l'exclusion d'un traitement par un antagoniste du BTKi ou de la Bcl-2, voir les critères de non-inclusion).
3. Fournir un consentement éclairé écrit.
4. Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3,
5. Avoir une fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, telle que déterminée par l'équation de Cockroft-Gault.
6. Avoir une fonction hépatique adéquate définie comme suit :
   • bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou à une cause non hépatique.
   • alanine aminotransférase (ALAT) < 2 × LSN
   • aspartate aminotransférase (ASAT) < 2 × LSN,
7. Avoir une fonction BM adéquate définie comme suit :
   • taux absolu de neutrophiles ≥ 1x109/L
   • taux de plaquettes ≥ 75 x109/L
8. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant l'inscription.
   • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer, c'est-à-dire comme étant fertile, après ses premières règles et jusqu'à la postménopause, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.
   • Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.
9. Accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace avec les partenaires sexuels tout au long de la participation à l'étude (pour les femmes et les hommes fertiles). Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux (par exemple, des pilules ou des dispositifs contraceptifs) doivent également utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, des préservatifs).
10. Aptitude à se conformer aux procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
11. Patient couvert par n'importe quel système de sécurité sociale

Critères d'exclusion:

1. Ont déjà été traités avec un inhibiteur de la BTK.
2. Ont déjà été traités par un antagoniste de la Bcl-2.
3. Souffrez d'une maladie active du système nerveux central (SNC), comme en témoignent la cytologie ou la pathologie. En l'absence de signes cliniques d'une maladie du système nerveux central, une ponction lombaire n'est pas obligatoire.
4. Souffrez d'une maladie cardiovasculaire grave ou active :
   • insuffisance cardiaque congestive (ICC) de stade III à IV telle que déterminée par le système de classification de la New York Heart Association (NYHA) pour l'insuffisance cardiaque et/ou avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %
   • infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude.
   • arythmie auriculaire non contrôlée.
   • antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple tachycardie ventriculaire prolongée, fibrillation ventriculaire), torsades de pointe).
   • hypertension non contrôlée.
   • antécédents d'accident vasculaire cérébral ou intracrânien hémorragie dans les 180 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude
   • intervalle QTcF 450 ms lors de l'évaluation par électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
5. Vous avez des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, des antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand, ou des antécédents de saignements spontanés nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale :
   • les patients atteints d'hémophilie constitutionnelle ou de la maladie de von Willebrand seront exclus.
   • Les patients atteints d'hémophilie acquise seront exclus.
   • Nécessite un traitement continu par warfarine ou dérivés de la warfarine. * les patients atteints de la maladie de von Willebrand acquise liée à la MW peuvent être inclus. i) si les manifestations hémorragiques sont considérées comme non cliniquement significatives (c'est-à-dire de grade 2 ou moins) ii) ou si les manifestations hémorragiques ont été corrigées par échange plasmatique
6. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines suivant l'inclusion.
7. Recevoir un autre traitement expérimental concomitant.
8. Avoir des antécédents de troubles rénaux, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques ou hépatiques qui, de l'avis de l'investigateur, auraient une incidence négative sur la participation du sujet à l'étude.
9. Souffrez actuellement d'une insuffisance hépatique de classe B ou C de type Child-Pugh active et cliniquement significative.
10. Présenter une incapacité ou des difficultés à avaler des gélules/comprimés, un syndrome de malabsorption ou toute maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
11. Souffrez d'une allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase, à la rasburicase ou au zanubrutinib (les patients présentant un risque de déficit en G6DP peuvent être soumis à un dépistage avant l'inscription).
12. Vous êtes enceinte ou vous allaitez. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace à partir du moment où elles signent leur consentement éclairé jusqu'à la visite de fin de traitement, ≥ 90 jours après la dernière dose de BGB-11417-101 et de zanubrutinib. Les patients de sexe masculin doivent être abstinents, vasectomisés ou accepter l'utilisation d'une contraception barrière en association avec d'autres méthodes.
13. Avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes actives nécessitant un traitement dans les 3 ans suivant l'entrée dans l'étude, à l'exception (1) d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau, (2) d'un carcinome endométrial in situ correctement traité, (3) d'une découverte histologique fortuite d'un carcinome de la prostate, (4) d'une malignité antérieure confinée et traitée localement (chirurgie ou autre modalité) à visée curative.
14. Être connu pour être séropositif.
15. Présenter des preuves d'autres affections non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :
    • infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique), y compris la COVID-19
    • virus de l'hépatite B chronique (VHB) ou hépatite C (VHC) nécessitant un traitement.
    • Remarque : les sujets présentant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le VHB (c'est-à-dire antigène de surface de l'hépatite B négatif, anticorps anti-HBs positifs et anticorps anti-hépatite B au cœur [c] négatifs) ou des anticorps anti-HBc positifs provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) peuvent participer. Les patients présentant des signes sérologiques de résolution antérieure de l'infection peuvent être inclus conformément aux recommandations.
16. Souffrez d'une affection ou d'une maladie qui, de l'avis de l'investigateur ou du responsable médical, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité des médicaments à l'étude.
17. Avoir reçu ou consommé l'un des médicaments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :
    • pamplemousse ou produits à base de pamplemousse.
    • Oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville).
    • caramboles.
18. Avoir reçu un traitement contenant l'un des médicaments suivants avant la première dose du médicament à l'étude :
    • ≤ 7 jours de traitement par stéroïdes à visée antinéoplasique.
    • ≤ 7 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) de tout inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 et ≤ 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) d'un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 avant la première dose des médicaments à l'étude.
    • greffe de cellules souches allogéniques ou autologues ou thérapie par cellules CAR-T moins de 3 mois avant la première dose des médicaments à l'étude.
19. Maladie pulmonaire grave ou débilitante.
20. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
21. Anémie auto-immune active et/ou persistante et/ou thrombocytopénie auto-immune (par exemple, purpura de thrombocytopénie idiopathique).
22. Dépendance persistante à l'alcool ou aux drogues ou tout autre trouble psychiatrique susceptible de compromettre la capacité de se conformer aux procédures de l'étude.