Evaluation de la tolérance et du profil pharmacocinétique de fortes doses de favipiravir chez le volontaire sain
FAVIDOSE
INSERM
DUVAL Xavier Marie
AP-HP - Hôpital Bichat
Patients et sujets sains
Inclusions en cours
À propos
Le virus Zika se manifeste par divers symptômes, (fièvre, maux de tête, éruption cutanée, fatigue, douleurs musculaires et articulaires …). Silencieuse chez la plupart des personnes infectées, elle reste le plus souvent bénigne, et peut durer jusqu’à une semaine. Chez le foetus, le virus pourrait en revanche être à l'origine d'une malformation sévère, la microcéphalie, responsable d'un retard mental irréversible. Il n’existe actuellement pas de traitement spécifique. Le virus Ebola est responsable de fortes fièvres et d'hémorragies (perte importante de sang) souvent mortelles pour l'humain.
L’enjeu des recherches actuelles est de poursuivre le développement des traitements des maladies virales.
Avant de proposer de nouveaux traitements à tout patient concerné, il est impératif de prouver que ces nouveaux traitements sont efficaces et bien tolérés chez l’humain. Quand un nouveau médicament est découvert, il est d'abord mis au point dans un laboratoire, puis testé sur l'animal. Le favipiravir est un médicament antiviral développé par les laboratoires Fujifilm Toyama Chemical utilisé au Japon dans le traitement de la grippe à la dose de 1600 mg deux fois par jour la première journée puis 600 mg deux fois par jour pendant 4 jours.
Les résultats des tests précliniques se sont révélés favorables puisque des études chez l’animal ont montré que cet antigrippal avait aussi une efficacité sur d’autres maladies virales sévères comme Ebola ou Zika.
Il est alors envisagé de proposer à des personnes de participer, avec leur accord, à son évaluation pour savoir si le favipiravir peut permettre de lutter contre des virus. Cette évaluation, réalisée avec la collaboration de personnes, s'appelle un essai clinique.
Pour garantir la sécurité des personnes et la rigueur scientifique, les essais cliniques comprennent plusieurs étapes (dites phases ; voir schéma ci-dessous) distinctes les unes des autres et successives, qui sont chacune destinées à recueillir des informations spécifiques sur le médicament.
L’administration de favipiravir dans le traitement d’Ebola chez l’humain a été testé pendant l’épidémie d’Ebola en Guinée en 2014-2015. Des doses 2 à 3 fois plus élevées que celles administrées pour la grippe ont été administrées et ont été bien tolérées, avec peu d’effets secondaires : augmentation possible des enzymes du foie et de l’acide urique dans le sang, diarrhées possibles. Malheureusement, les résultats des études ont montré que malgré la dose élevée reçue, la concentration de favipiravir dans le sang est insuffisante pour être efficace.
L’objectif principal de cette étude Favidose est de tester des doses plus fortes que celles déjà administrées à l’humain afin de définir si la dose de favipiravir qui permettrait d’atteindre une concentration dans le sang suffisante pour pouvoir être efficace contre les virus est bien tolérée.
Cette étude s’intègre dans la première phase de l’évaluation clinique du favipiravir qui consiste à observer la tolérance, c’est à dire l’apparition d’éventuels effets secondaires dus à la prise de favipiravir chez des personnes en bonne santé (appelés volontaires sains). Le recours aux personnes en bonne santé permet de différencier les effets indésirables des effets de la maladie.
Par ailleurs, un second objectif de la recherche est d’essayer de trouver des variants génétiques des enzymes du métabolisme et du transport du favipiravir dans l’organisme humain qui permettront de comprendre comment le favipiravir est métabolisé en fonction des personnes (variabilité inter-individuelle). Cette analyse dite « pharmacogénétique » des variants génétiques se fera à partir d’ADN de vos cellules sanguines.
Le favipiravir pouvant être présent dans le sperme, un troisième objectif de cette recherche sera d’évaluer les concentrations de favipiravir dans le sperme chez les participants masculins.
Critères d'inclusion:
- Homme entre 50 et 75 ans sans désir d'avoir des enfants ou femme entre 18 et 75 ans ;
- Sujet considéré comme étant en bonne santé après un examen général approfondi (interrogatoire, examen physique) ;
- Pour les hommes : acceptation de la collecte de sperme par masturbation ;
- Pour les hommes : acceptation de l'utilisation du préservatif dès le début du traitement expérimental jusqu'à 1 mois après l'arrêt du médicament expérimental ;
- Pour les femmes en âge de procréer : méthode contraceptive efficace combinant deux méthodes de contraception (une méthode contraceptive féminine associée à un préservatif masculin) utilisation) à partir de la visite d'inclusion jusqu'à 1 mois après l'arrêt du médicament expérimental ;
Chimie du sang :
- Kaliémie, calcémie, taux de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partiel activé (APTT) : valeurs inférieures à la normale de laboratoire ;
- ALT, ASAT, uricémie : valeurs inférieures à la limite supérieure de la normale de laboratoire ;
- Autres résultats biologiques (formule sanguine ; natrémie ; phosphorémie ; chlorémie) ;
Glycémie à jeun ; gamma glutamyl transpeptidase ; urée ; bilirubine totale ; Créatinine ; CPK ; Lactate déshydrogénase ; Albuminémie ; Protéinémie ; Triglycérides ; protéine C-réactive ; rapport albumine/globuline ; alcalin phosphatase) sans anomalie cliniquement significative. NB : Un paramètre hors des valeurs habituelles considéré comme cliniquement significatif peut, à à la discrétion de l'investigateur, être testé une deuxième fois sur un autre échantillon prélevé en dehors d'une visite prévue dans le protocole avant le début de l'expérience médicament.
- Kaliémie, calcémie, taux de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partiel activé (APTT) : valeurs inférieures à la normale de laboratoire ;
- Jauge urinaire (biochimie : leucocyturie, protéinurie et hématurie) sans anomalie cliniquement significative ;
- Résultats négatifs pour le dépistage de la toxicité urinaire (amphétamines/métamphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabis, cocaïne, opiacés) ;
- Capacité à prendre le médicament expérimental par voie orale et respect de la posologie médicament expérimental ;
- Acceptation et signature du consentement éclairé ;
- Affiliation à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel plan ;
- Respect des considérations relatives au mode de vie (voir rubrique 5.5) lors de la participation à cette recherche.
Critères d'exclusion:
- Utilisation concomitante ou dans les 15 jours précédant l'inclusion d'un autre médicament allongeant l'intervalle QT/QTc médicament ou médicaments susceptibles de perturber les taux d'électrolytes, entre autres : diurétiques en boucle, diurétiques thiazidiques et médicaments apparentés (voir la liste www.crediblemeds.org)
- Antécédents d'utilisation de l'amiodarone dans les 6 mois précédant l'inclusion
- Antécédents de goutte ou traitement actuel de la goutte ou de l'hyperuricémie
- Traitement par le pyrazinamide ou tout autre médicament connu pour provoquer une hyperuricémie
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité à un analogue nucléosidique ciblant l'ARN viral polymérase
- Hypersensibilité connue à l'un des composants (favipiravir ou placebo)
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Pour les hommes : antécédents de vasectomie ou antécédents connus d'infertilité.
- Refus du sujet d'effectuer toutes les visites, cliniques et paracliniques examens prévus par l'étude
- À l'ECG : PR > 200 ms, QRS > 100 ms, QTc > 450 ms et apparence morphologique anormale repolarisation
- PAS < 100 mmHg
- Tout antécédent ou activité cardiovasculaire, pulmonaire, intestinale, hépatique, rénale, métabolique, hématologique, neurologique, osseux, articulaire, musculaire, psychiatrique, systémique, maladie oculaire, gynécologique, andrologique ou infectieuse (y compris le VIH actif, le VHC), ou infection par le VHB), ou toute affection aiguë qui, de l'avis de l'investigateur pourrait être préjudiciable au volontaire et/ou interférer avec le protocole ou le limiter évaluation et analyse des données
- Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, de torsades de pointes ou de mort subite
- Patient présentant une insuffisance hépatique sévère
- Pathologie gastro-intestinale telle qu'iléus, colite ou entérocolite
- Traitement par un autre médicament expérimental ou par une autre procédure expérimentale (essai clinique, investigation clinique d'un dispositif médical, catégorie 1 ou 2) recherches impliquant des humains) ;
- Une personne faisant l'objet d'une mesure de protection légale (sauvegarde de la justice, curatelle, tutelle) ;
- Personne placée en rétention administrative ;
- Personne qui, de l'avis du médecin investigateur, peut ne pas être observatrice pendant l'étude, ou incapable de communiquer en raison d'une barrière linguistique ou mentale désordre
- Personne qui ne peut être contactée en cas d'urgence
- Personne dont au moins un parent au premier degré est originaire d'Asie de l'Est ou d'Asie du Sud-Est. Critères d'exclusion secondaires Les participants répondant à au moins l'un des critères suivants ne débuteront pas l'expérience traitement à D1 s'ils sont déjà randomisés :
- Test antigénique nasopharyngé positif pour le SARS-CoV-2 à D1 (avant le traitement) initiation)
- Taux de potassium dans le sang en dehors des limites normales de laboratoire dans les 8 jours précédant début du traitement (D1)
- ECG : PR > 200 ms, QRS > 100 ms, QTc > 450 ms et apparence morphologique anormale repolarisation le jour 1
- Test de grossesse positif au jour 1 (avant le début du traitement)
Établissement(s) recruteur(s)
AP-HP - Hôpital Bichat
46 rue Henri Huchard
75877 PARIS CEDEX18
France