Traitement d’induction par regorafenib, cyclophosphamide et capecitabine metronomiques et aspirine a faible dose suivi par une chimiotherapie dans les cancers colorectaux metastatiques en seconde ligne de traitement
Etude de phase ii-iii ouverte, randomisee

Critères d'inclusion:

1. Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après une première ligne de chimiothérapie +/- un traitement ciblé

2. Les patients doivent avoir été traités pour leur maladie métastatique par l'un des les schémas thérapeutiques suivants en tant que traitement de première intention :

   • FOLFOX (Oxaliplatine, 5-fluoro-uracile)
   • FOLFIRI (irinotécan, 5-fluoro-uracile)
   • FOLFIRINOX (irinotécan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracile) ou FOLFOXIRI (irinotécan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracile)
   • FOLFOX et anti-VEGFA (bévacizumab uniquement)
   • FOLFIRI et anti-VEGFA (bévacizumab uniquement)
   • FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-VEGFA (bévacizumab uniquement)
   • FOLFOX et anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance Epiderman)
   • FOLFIRI et anti-EGFR
   • FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-EGFR

   À noter, une chimiothérapie prescrite pour les métastases survenant dans les six mois suivant la fin d'une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une deuxième ligne de traitement.

3. Les patients doivent avoir des antécédents de résistance à la chimiothérapie de première intention, définis par :
   • Progression de la maladie au cours de la première ligne de leur maladie métastatique, moins plus de 3 mois après la dernière exposition à une chimiothérapie (même une chimiothérapie) schéma thérapeutique mentionné ci-dessus ou traitement d'entretien à base de 5-fluoro-uracile).
   • Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d'un adjuvant à base de FOLFOX chimiothérapie.
   • Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale des métastases après une première ligne de chimiothérapie.
4. Espérance de vie d'au moins 3 mois
5. Femme ou homme âgé de 18 ans ou plus
6. État de performance du Groupe coopératif oriental d'oncologie | Organisation mondiale de la santé (ECOG-OMS) ≤1 (Annexe 1),
7. Maladie mesurable définie selon RECIST v1.1 (scanner ou IRM)
8. État moléculaire : les patients éligibles doivent avoir un statut stable aux microsatellites (MSS), absence de mutation BRAF V600E (B) (gène Raf, val600-to-glu) et d'un RAS connu statut (Séquences associées aux rétrovirus).
9. Fonctions médullaire, hépatique et rénale adéquates.
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; taux absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la valeur normale supérieure (LSN), alcaline sérique phosphatase < 5 fois la LSN, aminotransférases (AST/ALT) ≤ 3 fois la LSN en l'absence de métastase hépatique ou ≤ 5 en cas de présence de lésions hépatiques
   • Débit de filtration glomérulaire Cockcroft > 50 ml/min
   • Protéinurie <2+ (analyse d'urine sur bandelette) ou ≤ 1 g/24 heures
10. Aucune contre-indication à l'injection de produit de contraste à l'iode pendant la tomodensitométrie
11. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours avant le début du traitement à l'étude, soit 210 jours après la dernière dose de régorafénib. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant étude (le cas échéant),
12. Consentement éclairé daté et signé,
13. Aptitude à se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
14. Inscription dans un système national de santé (CMU incluse).

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic d'une malignité supplémentaire dans les 2 ans précédant l'inclusion (exception) d'un carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou réséqué curativement dans cancer localisé du col de l'utérus et/ou de la vessie),
2. Participation actuelle à une étude portant sur un agent expérimental. Les patients peuvent être inclus au moins 21 jours après l'administration du dernier agent expérimental.
3. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique potentiellement entravant le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ceux les conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inclusion dans l'essai ;
4. Patient sous protection judiciaire (curateurs, auteur) et/ou privé de liberté,
5. Intervention chirurgicale planifiée au cours du premier mois de traitement ou toute intervention qui pourrait modifier le calendrier d'administration du régorafénib au cours du premier mois de traitement,
6. Exposition antérieure au régorafénib,
7. Exposition antérieure à un autre traitement antiangiogénique que le bévacizumab,
8. Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DDP),
9. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours avant le début de l'étude, le médicament,
10. Sujets enceintes ou allaitants,
11. Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 de la New York Heart Association (NYHA), instable angine (symptomatologie angineuse au repos),
12. Angine instable (symptômes d'angine au repos), angine de poitrine d'apparition récente (survenue au cours des 3 dernières années) mois),
13. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude,
14. Les arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique (bêtabloquants ou digoxine) sont autorisé),
15. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou diastolique) pression > 100 mmHg (malgré une prise en charge médicale optimale), ou antécédents d'hypertension crise ou encéphalopathie hypertensive
16. Épanchement pleural ou ascite entraînant une atteinte respiratoire (≥ CTCAE, grade 2) dyspnée),
17. Infection continue > grade 2 CTCAE V5 (annexe 6),
18. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH),
19. Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale,
20. Sujets présentant un trouble épileptique nécessitant des médicaments,
21. Histoire de l'allogreffe d'organes,
22. Sujets présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, indépendamment de gravité,
23. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ grade 3 au CTCAE dans les 4 semaines précédant le début des médicaments destinés à l'étude,
24. Plaie grave non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée,
25. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'activité gastro-intestinale saignements dans les 6 mois précédant l'inclusion,
26. Déshydratation CTCAE v4 grade ≥1,
27. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments, classes de médicaments à l'étude ou excipient la formulation,
28. Pneumopathie interstitielle avec signes ou symptômes persistants,
29. Protéinurie persistante de grade 3 du CTCAE (>3,5 g/24 heures),
30. Sujet incapable d'avaler des médicaments par voie orale,
31. Tout état de malabsorption, toxicité non résolue supérieure à la CTCAE (V4) de grade 1 attribué à tout traitement ou intervention antérieur, à l'exception de l'alopécie, de l'hypothyroïdie et neuropathie induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2,
32. Thérapie anticancéreuse systémique, y compris la thérapie cytotoxique et la transduction du signal inhibiteurs, immunothérapie et hormonothérapie au cours de cet essai ou dans les 3 semaines,
33. Traitement par tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant entrée à l'étude, SAUF pour l'ASPIRINE,
34. Administration concomitante de médicaments susceptibles d'interagir avec le régorafénib, à savoir le CYP3A4 ou Inducteurs/inhibiteurs de l'UGT1A9 (UDP-glucuronosyltransférase 1-9).